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  •        继7月10日在Science Advances 上发表远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统后,7月24日,bob投注体育与雅博生命科学学院,bob投注体育与雅博医学合成生物学研究中心叶海峰研究员团队再次在Nature Communications上发表题为“A non-invasive far-red light-induced split-Cre recombinase system for controllable genome engineering in mice”的最新研究成果,利用光遗传学与合成生物学理念设计开发了一套远红光调控的分割型Cre-loxP重组酶系统(简称FISC系统)。该研究成果是继远红光控制细胞命运(FACE系统),远红光控制基因编辑后(FAST系统)的又一大重要应用,极大地拓宽了光遗传学的应用领域。叶海峰研究员团队在Nature Communications上发表成果  Cre-loxP重组酶系统是一种位点特异的基因重组技术,可以迅速而有效地实现各种生理环境下的基因定点插入、删除、替换和倒位等操作。传统的Cre-loxP重组酶系统存在早期胚胎致死和长期表达的毒性问题。近年来,科学家将合成生物学理念融入Cre-loxP重组酶系统中,开发出了一系列调控式的Cre-loxP重组酶系统,但是这些诱导系统仍然具有一定程度的毒性,且组织穿透性差,这些都极大地限制了Cre-loxP重组酶系统在动物体内的应用。  为了解决以上科学问题,该研究以低强度的远红光外部照射作为控制手段(730nm,LED光源),借助于远红光本身的组织器官通透性高优势,很好地解决了上述的组织穿透性差和毒性大的问题,实现了非侵入性的安全有效远程无痕控制。在课题组多年的研究经验和积累之上,研究团队将响应远红光和合成c-di-GMP的光敏蛋白BphS,响应c-di-GMP的BldD蛋白以及Cre重组酶进行合理拼接组装,开发了一套远红外光调控的分割型Cre-loxP重组酶系统。该系统主要是将Cre重组酶分成CreN59(第1–59个氨基酸)和CreC60(第60–343个氨基酸)两部分,其中CreN59与Coh2蛋白融合被组成型启动子表达,CreC60与DocS蛋白融合被远红光诱导表达。两部分分割的Cre重组酶在DocS与Coh2蛋白自发相互作用下重新形成有功能的完整Cre重组酶,进而识别报告基因中loxP位点切除阻止基因表达的STOP序列,从而启动目的基因表达(图1)。图1.FISC系统工作原理  按照预期设计系统元件后,研究团队人员在人胚胎肾细胞HEK-293中进行测试,发现结果并不理想,在黑暗条件下的背景过高。如何进一步降低本底的泄露至关重要,研究团队人员通过优化不同启动子,不同质粒量,蛋白间连接肽以及不同Cre重组酶作用序列,终于获得了最优版本的FISC系统。然后,研究团队人员在哺乳细胞中测试了FISC系统动力学表征,结果显示在不同的报告蛋白和不同的细胞系中,FISC系统均展现出良好的调控效果,并且具有光照强度和时间依赖性以及高度的时空特异性。  Cre-loxP重组酶系统在拟南芥、水稻、果蝇、斑马鱼、小鼠等多种高等真核生物体内均被广泛应用。这里,研究人员在小鼠体内测试了FISC系统的工作情况。利用流体动力学注射和电刺激两种不同方法将FISC系统递送至小鼠体内,同时与已发表的两套蓝光调控Cre-loxP系统进行比较,结果显示FISC系统在体内展现出更高效的重组效率,这也充分体现了远红光的组织穿透性优势,进一步证明了FISC系统在动物体内极具应用优势(图2)。图2.FISC系统在小鼠体内介导的DNA重组效果  随后,研究团队将FISC系统构建在腺相关病毒AAV载体上,利用AAV病毒将FISC系统递送到tdTomato转基因报告小鼠(Gt(ROSA)26Sortm14(CAG-tdTomato)Hze)。该转基因报告小鼠经过远红光照射后,在体内诱导合成的Cre重组酶会切割基因组上的loxP序列,切除STOP序列,表达tdTomato红色荧光蛋白。通过观察小鼠活体成像和肝脏成像发现,与黑暗组小鼠相比,光照组后小鼠荧光蛋白表达量更高。这充分说明利用AAV载体成功实现了FISC系统在小鼠体内的高效DNA重组。图3.AAV病毒将FISC系统递送到tdTomato转基因报告小鼠介导DNA重组  总之,研究团队研发的FISC系统成功在体内外实现了精准可控的基因改造,具有非侵入性,深度的组织穿透能力,低毒性以及空间特异性。FISC系统扩展了DNA重组的光遗传学工具箱,有望为细胞的命运图谱的研究、功能基因的研究以及动物模型的构建等研究提供一种新的策略和方法。  该论文的通讯作者为bob投注体育与雅博生命科学学院叶海峰研究员。2017级博士研究生吴嘉丽、王美艳副研究员和已毕业2018届硕士研究生杨雪平为该研究论文的共同第一作者。该研究受到了国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、上海市科委合成生物学重大项目以及国家自然科学基金的大力支持。  据悉,本研究是叶海峰课题组在光遗传学应用上的进一步的研究成果。2017年,课题组在Science Translational Medicine期刊上发表了一篇研究文章报道了一种远红光(730 nm,LED)调控的转基因表达控制系统,并实现了智能手机远程控制细胞释放胰岛素治疗糖尿病的目标。2018年,该课题组在美国科学院院刊PNAS上报道了远红光调控的CRISPR-dCas9内源基因转录激活装置(FACE),可实现表观遗传操控以及诱导干细胞分化为功能性神经细胞。2020年,该课题组在Science Advances 上报道了一个远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统(FAST),通过对小鼠肿瘤中的致癌基因进行编辑,成果实现了光控抑制肿瘤生长。该一系列系统性研究工作进一步拓展了光遗传学工具箱,为精准可控的细胞治疗和基因治疗奠定了研究基础,进一步推动了基于光遗传学的精准治疗和临床转化应用。原文链接:http://www.nature.com/articles/s41467-020-17530-9延伸阅读:澎湃新闻 http://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_8416214科技日报 http://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_8448794科学网 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/7/443261.shtm来源|生命科学学院 编辑|林易 编审|吕安琪
  •        7月10日,国际著名学术期刊《科学—进展》(Science Advances)在线发表了bob投注体育与雅博生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、bob投注体育与雅博医学合成生物学研究中心叶海峰研究员团队题为:“Engineering a far-red light–activated split-Cas9 system for remote-controlled genome editing of internal organs and tumors”的最新研究成果。  该研究成果是叶海峰团队继2017年智能手机超远程控制光控智能细胞治疗糖尿病研究成果(发表于Science Translational Medicine,封面文章)以及2018年远红光控制细胞命运研究成果(发表于美国科学院院刊PNAS)之后,历经4年研究再次解锁远红光新功能的又一力作,成功研发出了远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统(简称FAST系统)。FAST系统不仅在体外培养的多种哺乳动物细胞中实现了内源基因的光控基因编辑,而且可以对动物体内的成体细胞实现光控基因编辑。研究人员还利用该系统对小鼠肿瘤中的致癌基因进行光控编辑,实现了通过LED发出的远红光(730 nm)照射抑制肿瘤生长的效果。  左:文章通讯作者叶海峰研究员;右:文章第一作者2017级博士研究生于袁欢  随着生命科学技术日新月异的发展,基因编辑技术对于我们来说其实并不陌生,该技术可以为研究细胞复杂的生物学功能提供便利的技术手段,为解决人类基因疾病带来希望和光明。尤其是近年来新兴的第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9技术,既保证了良好的打靶效率,又更加简便、快捷、高效,且成本也大大降低,该技术几乎可以在任何物种的任何位置发挥作用,广受科学界瞩目,成为生命科学史上具有里程碑意义的生物技术。  然而,传统的CRISPR-Cas9系统存在较大的免疫原性以及不可控性产生脱靶效应,带来严重、不可预估的副作用;此外,也无法实现时空特异性的精准基因编辑,不能满足人们的应用需求。为了解决以上科学问题,本研究以低强度的远红光外部照射作为控制手段,借助于远红光本身的组织器官通透性高优势,能够在时间和空间上特异性的精准控制体内深层组织和器官的基因编辑。通俗地说,就是给传统的CRISPR-Cas9系统加上远红光控制“开关”,只有远红光照射时,系统才可以工作,从而极大地降低脱靶效应,并利用光控技术本身的优势实现时空特异性的精准基因编辑。  该精准、时空可控的FAST系统是叶海峰研究团队巧妙利用合成生物学、光遗传学、基因编辑等多学科技术交叉手段,将红细菌中响应远红光的蛋白BphS,链球菌中的转录因子BldD以及酿脓链球菌中的Cas9核酸酶经理性设计、组装和重编程而成的远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统,其中Cas9核酸酶被分为N端(第1-713个氨基酸)和C端(第714-1368个氨基酸)两部分,分别融合了来自热纤维梭菌的一对能够自发相互结合的蛋白Coh2和DocS。只有当Cas9(N)-Coh2和DocS-Cas9(C))两种融合蛋白均表达完成时,N端Cas9和C端Cas9可以在Coh2和DocS的自发相互作用下结合到一起,形成有功能的完整Cas9核酸酶,从而发挥基因编辑功能。这种在细胞内短暂形成完整基因编辑功能的复合物形式,可以很大程度上减少Cas9蛋白带来的一系列副作用。远红光调控的分割型split-Cas9基因编辑系统(FAST系统)的设计原理示意图  研究结果显示,FAST系统在LED发射的低强度远红光照射下可以诱导细胞内单个或多个内源基因的编辑。并且,FAST系统在多种细胞中均显示出可调控的基因编辑效果,并具有良好的光照强度、光照时间依赖性,以及高度的时空特异性。  鉴于FAST系统在体外研究中展现出的高度可控性,研究人员将该系统应用于以下两种模型小鼠中,进一步验证FAST系统的体内应用潜力:  Ø在tdTomato(一种红色荧光蛋白)转基因报告模型小鼠体内测试FAST系统在小鼠肝脏成体细胞中的基因编辑情况。通过流体动力学尾静脉注射方式将FAST系统递送至转基因报告小鼠的肝脏中,只有当完整功能的Cas9对loxP-STOP-loxP终止信号区域的DNA进行编辑后,tdTomato红色荧光蛋白才能被表达出来。因而,通过观察小鼠肝脏部位tdTomato的表达情况可以得知肝脏细胞中DNA被编辑的情况。肝脏器官成像和组织冰冻切片结果显示:相比于黑暗对照组,光照组小鼠肝脏中的tdTomato基因有显著的表达。FAST系统介导的在tdTomato转基因报告小鼠[Gt(ROSA)26Sortm14(CAG-tdTomato)Hze]中的基因编辑  Ø在异种移植肿瘤(A549)模型小鼠中验证了FAST系统的疾病治疗应用潜力。将FAST系统递送至小鼠体内的肿瘤中,通过远红光的照射使得FAST系统切割肿瘤致癌基因PLK1即可显著抑制肿瘤的生长。两种模型小鼠体内的研究结果均证明FAST系统仅需使用低强度的远红光LED外部照射即具有良好的可调控体内基因编辑效果。在异种移植肿瘤(A549)小鼠模型中,通过FAST系统介导基因编辑抑制肿瘤生长  总之,FAST系统展现出了远程无痕、低本底泄露,低脱靶效应,低毒性,高度时空特异精准性以及强组织穿透性等体内应用优势。这项研究作为一个精准、时空可控的基因编辑技术平台,提供了一种新型可控的基因编辑工具,扩展了当前CRISPR-Cas9基因编辑工具箱,有望应用于基因功能的研究,以及遗传病、肿瘤等多种疾病的精准可控治疗。  该研究受到了国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、国家自然科学基金、上海市科委合成生物学重大项目的资助。论文第一作者简介:  于袁欢,生命科学学院2017级博士研究生,现任校团委兼职副书记。于袁欢学习勤勉潜心钻研,参与发表四篇高水平SCI论文,申请6项国家发明专利,获研究生国家奖学金;结合专业学以致用,创新创业实现梦想,作为项目‘全球糖尿病诊疗革新者’的主要参与者,荣获2018年“创青春”全国大学生创业大赛金奖;第四届中国“互联网+”大学生创新创业大赛全国银奖。曾连续三年担任研究生党支部书记,充分发挥了支部的引领作用和党员的示范效应,荣获“2019年上海市教卫党委优秀共产党员”称号,2019年上海市“优秀共青团员”称号。为人正直,乐于助人,曾两次获得校“优秀学生”,校“优秀学生干部”,并荣获 2018年“感动师大”青年学子提名奖。论文通讯作者简介:  叶海峰教授是bob投注体育与雅博培养的硕士,博士毕业于瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich),2014年海外学习结束后回到母校参加工作。现任bob投注体育与雅博生命学院研究员、博导、bob投注体育与雅博医学合成生物学研究中心执行主任。主要从事合成生物学与生物医学工程领域的研究。开发了一系列用于基因和细胞治疗的精准控制体系,包括新型光遗传学工具、天然小分子基因控制开关、闭环智能诊疗器件等。相关研究成果以第一和通讯作者身份发表在Science、Science 子刊、Nature子刊、PNAS等杂志。阅读原文:《Engineering a far-red light–activated split-Cas9 system for remote-controlled genome editing of internal organs and tumors》图文、来源|生命科学学院 编辑|林易 编审|吕安琪
  • 2020年6月11日下午,bob投注体育与雅博理工学科“共享交叉基金”2019年资助项目中期汇报暨2020年申报项目专家评审会在理科大楼A508会议室召开。学校科研创新基金管理专家会部分委员、特邀专家、项目负责人和科技处相关工作人员参加会议。会议由创新基金管理委员会丁平兴主任主持。 共享交叉基金项目评审会现场科技处张桂戌处长首先简要介绍了学校理工学科“共享交叉基金”设立的目标和任务、项目的资助强度、建设周期和经费安排等内容。2020年项目资助将继续围绕重点研究基地评优、重要科技奖励申报及引进外部智力融合创新等方向展开。在会议的第一阶段,专家们对获得2019年“共享交叉基金”资助的4个项目进行了中期考核。项目负责人围绕项目的目标任务、取得的阶段性进展、经费支出情况以及后续的工作安排、可能实现的突破等进行了汇报,专家们进行了认真的提问和审议。共享交叉基金2019年资助项目助力我校3个教师团队申报国家级科技奖励并进入答辩,其中数据科学与工程学院团队获得1项国家科技进步二等奖。除了奖励申报以外,项目还资助团队对现有成果进行整合熔铸和创新提升,为后续取得突破性进展奠定基础。专家们对在研的4个资助项目均给予了充分肯定,一致同意继续资助。 共享交叉基金2019年资助项目中期汇报 在会议的第二阶段,专家们对2020年“共享交叉基金”申报项目进行了立项评审。2020年学校理工学科共收到8个项目申请,经初审后有5个项目进入答辩。专家们重点就申报项目的目标任务与团队现有学术积累、学术地位的匹配度,目标任务实现的方法、路径和可能取得的突破、项目预算安排等内容进行了认真的审议。经过专家投票评选,化学与分子工程学院的杨海波、吕伟和河口海岸学国家重点实验室的戴志军等3个团队的申报项目获准进入立项前的公示。 共享交叉基金2020年申报项目立项答辩 与会专家交流讨论 与会专家交流讨论 “共享交叉基金”作为我校“迎双庆 促发展 惠民生”三年行动计划的重要组织部分,在推动我校科研成果的整合组织和凝炼创新等方面发挥了重要作用。科技处将继续做好理工学科“共享交叉基金”项目的申报组织和过程管理工作,助力学校世界一流大学建设。
  •        近日,华东师大召开重点研究基地2019年度考核会议,副校长、重点实验室和工程中心建设与管理委员会副主任孙真荣出席会议,理工类重点研究基地负责人和代表与会,会议由科技处处长张桂戌主持。  参加本次考核的共有24个重点研究基地(2019年新建的4个基地除外),包括2个国家重点实验室、1个国家工程技术研究中心、1个国家野外科学观测研究站、7个教育部重点实验室和工程研究中心、1个教育部国际合作联合实验室、1个教育部战略研究基地、1个民政部研究中心、10个上海市重点实验室和工程技术研究中心,其中,国家重点实验室独立考核。会上,张桂戌介绍了重点研究基地年度考核办法和要求。经过基地工作汇报、专家提问等2个现场环节,以及未到场委员书面评审环节的考核,上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室等4个基地考核结果为“优秀”;科技创新与发展战略研究中心等16个基地考核结果为“良好”,其余4个基地考核结果为“不合格”。华东师大召开重点研究基地2019年度考核会议重点研究基地负责人汇报2019年度工作进展与会委员作交流发言       重点研究基地和平台是科研工作的重要高地,也是学校科研实力的体现。对重点研究基地进行年度考核是基地管理的重要环节,对于加强和规范我校理工科重点研究基地运行管理,引导重点研究基地实现高质量发展具有重要作用。华东师大将持续提高重点研究基地的管理水平,一如既往地从体制机制、经费配套、人才引进等多方面对重点研究基地进行支持,并加强对重点研究基地的年度考核,以“考核”促“建设”,实现年度考核常态化,全力以赴将各基地打造成组织高水平基础研究和应用基础研究、推动学科发展、服务国家和地方经济社会发展、聚集和培养优秀科技人才、开展国内外学术交流、开放共享先进创新资源的重要基地。华东师大重点研究基地2019年度考核结果一、年度考核优秀类重点研究基地名单(按基地领域和类型排序)编号基地名称1青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室2上海市调控生物学重点实验室3上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室4上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心二、年度考核良好类重点研究基地名单(按基地领域和类型排序)编号基地名称1河口海岸学国家重点实验室2精密光谱科学与技术国家重点实验室编号基地名称1浙江天童森林生态系统国家野外科学观测研究站2地理信息科学教育部重点实验室3上海市城市化生态过程与生态恢复重点实验室4科技创新与发展战略研究中心5教育部可信软件国际合作联合实验室6上海市高可信计算重点实验室7上海市多维度信息处理重点实验室8极化材料与器件教育部重点实验室9上海市核心数学与实践重点实验室10统计与数据科学前沿理论及应用教育部重点实验室11脑功能基因组学教育部重点实验室12国家可信嵌入式软件工程技术研究中心13软硬件协同设计技术与应用教育部工程研究中心14纳光电集成与先进装备教育部工程研究中心

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